周應芳教授:GnRHa 在子宮內膜異位癥圍手術期的應用

2018-01-17 15:45 來源:丁香園 作者:周應芳
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內異癥概述

子宮內膜異位癥(內異癥)是指具有生長能力的子宮內膜組織(腺體和間質)出現在子宮腔被覆內膜及宮體肌層以外的其他部位。異位內膜可以侵犯全身任何部位,但絕大多數位于盆腔內,其中宮骶韌帶、子宮直腸陷凹及卵巢為最常見的被侵犯部位,也可有其他少見部位侵犯,如肝臟、橫隔、臍、胸膜腔等?(1)

在生育年齡婦女中的發生率為 10%,而在不孕婦女中發生率高達 40%?(2)。該病組織學上雖然是良性的,但卻有增生、浸潤、轉移及復發等惡性行為,是生育年齡婦女最常見的疾病之一。

內異癥的診療簡介

內異癥診斷除了根據病史、婦科檢查以外,腹腔鏡檢查是國際公認的通用手段。對可疑的內異癥病灶腹腔鏡術中進行病理活檢,便于確診。少數情況下,即使病理未發現異位子宮內膜的證據,但如臨床表現和術中所見符合內異癥特征,也可診斷。內異癥的治療有期待療法、藥物治療和手術治療等多種手段。迄今,除了根治性手術外,尚無一種理想的根治性方法,無論藥物治療亦或保守性手術均有相當高的復發率。

內異癥患者的手術指征包括:卵巢子宮內膜異位囊腫直徑 ≥ 4 cm;盆腔疼痛伴者查體盆腔可觸及明顯觸痛性結節;嚴重痛經藥物治療無效;合并不孕。手術方式包括保留生育功能手術、保留卵巢功能手術、根治性手術,后兩者常用于年齡>45 歲,無生育要求的患者。由于患者多處于生育年齡,所以保留生育功能手術常常是首選的手術方式。

對于重度內異癥和深部浸潤型內異癥(Deeply ?Infiltrating Endometriosis,DIE)患者,由于病變范圍廣泛,盆腔粘連嚴重,手術難度高,保留生育功能的手術又面臨著術后相當高的復發率,所以術前術后常輔以藥物治療來降低手術的難度和減少術后的復發。

GnRHa 在內異癥圍手術期應用的作用機理和地位

促性腺激素釋放激素(Gonadotropin releasing hormone,GnRH)是下丘腦-垂體-性腺軸的重要信息分子。天然的 GnRH 是下丘腦弓狀核合成的十個氨基酸組成的肽類激素,通過垂體門脈系統以脈沖的形式分泌,刺激垂體黃體生成素(Luteinizing hormone,LH)、卵泡刺激素(Follicle stimulating hormone,FSH)的合成與分泌,從而促進卵巢分泌性激素,進而對女性生殖器、乳腺、腎上腺皮質、甲狀腺和骨骼生長發揮作用。天然 GnRH 半衰期較短,通過改變 GnRH 第 6 和第 10 位氨基酸得到的 GnRH 類似物或激動劑(gonadotropin releasinghormone analogues,GnRHa),其生物效應約是天然 GnRH 的 100 倍 (3)

GnRHa 的作用主要為 4 個方面?(4):(1)抑制卵巢性激素分泌,治療激素依賴性疾病, 如內異癥、子宮肌瘤、前列腺癌、乳腺癌和子宮內膜癌等;(2)抑制促性腺激素分泌,使性腺暫停發育、性激素分泌回至青春前期狀態,治療性早熟;(3)控制促性腺激素分泌,控制并促進卵泡發育,治療無排卵、多囊卵巢綜合征,用于輔助生育技術;(4)局部作用于有 GnRHa 受體的組織,應用于卵巢癌、乳腺癌等惡性腫瘤等。

GnRHa 是治療內異癥最有效的藥物,還可以通過顯著減少炎癥反應、減少血管生成、誘導細胞凋亡和直接抗增殖作用而對異位病灶有直接作用?(5,6)

GnRHa 在內異癥患者的術前應用

對于腸管、膀胱、輸尿管或陰道等處的深部浸潤型內異癥手術前,考慮應用長效 GnRHa 3 個月,有利于降低手術的難度,減少損傷和術后嚴重并發癥的發生?(7)。另外如果患者合并子宮腺肌病,子宮增大明顯,合并重度貧血,術前亦可考慮用長效 GnRHa 3 個月,縮小子宮,提升血色素,減少手術風險及術后并發癥。

GnRHa 在內異癥患者的術后應用

內異癥無論用藥物治療或是保守性手術治療,都面臨著一個相當高的復發率的問題。所謂的內異癥復發是指經手術和規范的藥物治療,病灶縮小或消失以及癥狀緩解后,再次出現臨床癥狀且恢復至治療前水平或加重,或者出現新的內異癥病灶?(8)。有文獻報道手術后不接受激素治療的內異癥患者,3 年內的復發率大約是 23%,而 5 年內為 50%,5 年以后就不再有新的復發發生?(9)

內異癥復發的高危因素包括年輕(有文獻報道 32 歲是年齡的截斷值?(9))、既往有內異癥藥物或手術治療史、雙側卵巢子宮內膜樣囊腫、深部浸潤型內異癥、合并子宮腺肌病、保守性手術、術后未用藥物鞏固治療、術后應用促排卵治療等。而為了預防內異癥保守性手術后復發,除了手術要徹底剝凈子宮內膜異位囊腫、徹底切除 DIE 病灶,有生育要求的患者應鼓勵盡早妊娠。有生育要求的重度內異癥患者術后可以直接接受體外受精-胚胎移植(In Vitro Fertilization-Embryo Transfer,IVF-ET),在 IVF-ET 治療前給予長效 GnRHa 3~6 個月能顯著提高內異癥患者 IVF-ET 的妊娠率?(10)。對于暫時沒有生育要求的婦女,術后應進行長期藥物治療減少復發。

目前各國的指南對于內異癥復發提出了藥物治療策略。2005 年 ESHRE 提出 Ib 級證據證明與安慰劑和期待治療相比,術后使用 GnRHa 6 個月能減少疾病相關疼痛并術后 1 年~2 年的復發率 (11)。2010 年 ACOG 提出術后如果病灶殘留,疼痛未緩解,或者為了延長術后疼痛復發時間,建議術后給予藥物治療。GnRHa 藥物可以延長術后疼痛復發的時間 (12)。FDA 批準 12 個月 GnRHa 治療,對于療效好的患者可以聯合反向添加進行長期使用。2015 年中國子宮內膜異位癥的診治指南提出,術后藥物治療及長期管理可有效減少疼痛和卵巢子宮內膜異位囊腫的復發。DIE 手術后癥狀復發率更高,因此術后應輔以藥物長期治療。2015 年復方避孕藥臨床應用共識中國專家組提出,子宮內膜異位囊腫或 DIE 手術后使用復方口服避孕藥(combined oral contraceptives, COC)或 GnRHa 3~6 個月后繼續使用 COC,可預防術后疼痛和子宮內膜異位囊腫的復發 (13)

內異癥術后 GnRHa 維持治療的用法和療程

GnRHa 一般術后每 28 天一次,共用 3~6 個月。有文獻報道 GnRHa 在內異癥保守手術后應用 6 個月比 3 個月更有效地預防復發 (14)。關于慢性盆腔痛的一項前瞻性、隨機、對照研究比較了術后用曼月樂(含孕激素宮內節育器)和 6 個月 GnRHa 治療的效果,隨訪 12 個月,結果顯示 GnRHa 的療效更顯著 (15);不過, 術后應用 GnRHa 6 個周期后序貫曼月樂能更有效地降低疼痛 (16)。另外術后 GnRHa 治療 3~6 個月后再序貫周期性口服避孕藥也被證實對于術后沒有近期生育計劃的育齡期婦女可有效降低子宮內膜異位囊腫的復發 (17)。術后應用 GnRHa 4~6 個月后序貫地諾孕素 12 個月能有效地減少盆腔痛,并減少不規則的陰道出血 (18)

反向添加有助于 GnRHa 長期使用

有學者嘗試內異癥術后更長時間應用 GnRHa 以期更好地預防內異癥復發。但長期應用由于藥物作用產生的低雌激素狀態(血清雌激素水平常低于 110pmol/L)導致圍絕經期癥狀及骨質丟失。在最初應用 GnRHa 的 6 個月,大約有 6% 的骨質丟失,而這種丟失在治療停止后 2 年能基本完全恢復 (19)。如果單獨應用 GnRHa 超過 6 個月可能會導致不可逆的病理性骨質丟失 (20)。所以提出了反添加聯合治療以減少使用 GnRHa 后的副作用。

根據內異癥治療所需要的「雌激素窗口」學說,用藥后患者血清雌激素水平以 110~180pmol/L 較為理想,故現在多主張從用藥第 2~3 個月開始,補充小劑量雌激素和孕激素,即所謂「反向添加療法」。可以每天服用半片或 1 片 7-甲基異炔諾酮。也可以從第一次 GnRHa 治療開始同時應用微粒化的雌二醇和炔諾酮,對于有嚴重盆腔痛的患者可延長 GnRHa 治療長達 10 年,隨訪中患者未發生盆腔痛的復發,并且骨密度得到穩定維持,也無主要健康風險事件發生 (23)。此外,也有自第一次 GnRHa 治療時開始服用黑升麻進行所謂「聯合調解」治療的,可以減少患者的圍絕經期癥狀 (21,22)

如何最優化及最大化實現 GnRHa 在內異癥圍手術期的有效應用,是內異癥治療中的關鍵。內異癥術后 GnRHa 使用 6 個月的效果大于 3 個月,配合「反向添加治療」GnRHa 可以較安全地延長用藥到 3~5 年甚至更長時間。


本文作者:北京大學第一醫院婦產科 周應芳

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北京大學第一醫院婦產科副主任,主任醫師、教授、博士研究生導師;

北京醫科大學第一醫院國家藥品臨床研究基地管理委員會委員和倫理委員會委員,北大醫院婦產科國家藥品臨床研究基地負責人,中國醫藥教育協會婦科專業委員會主任委員,中華醫學會婦產科分會委員及婦科內鏡學組副組長,北京醫學會婦科內鏡學分會及京津冀婦科內鏡協同發展促進會副主任委員,北京醫學會婦產科分會常委,北京醫師協會腔鏡內鏡專家委員會委員,北京醫學會醫學細胞?物學分會委員,衛計委婦科內鏡診療技術項目專家,北京醫學會及?城區醫學會醫療事故技術鑒定專家庫成員,中華婦產科雜志等多家的編委或常務編委。


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審批號:CN/NOENA/1801/0004

編輯: 劉福祥

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